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儿童用药安全的“精准武器”

【2019-03-28】

       孩子是每位父母的心头肉,衣食住行父母都想给孩子们最好的。但是孩子的成长过程中总免不了感冒发烧生病,而在孩子的用药安全上,似乎并未引起大家足够的重视。今天,我们一起来了解一下儿童的用药安全。



 儿童用药现状 

 

       当前国内的3500多个药物制剂品种,儿童药物剂型仅有60种,比例仅占1.7%,由于缺少儿童专用药,临床上普遍存在给儿童减量使用成人处方药品的现象。但实际上,儿童对药物的吸收、分布、代谢和排泄与成人有很大区别:儿童消化系统与血脑屏障发育不成熟、肝肾排毒能力弱,且正处在生长发育的关键时期,对药物的敏感性和耐受性都与成人不同,所以儿童用药更需注重个体化。

 

       国家药品不良反应监测中心数据显示,我国儿童药物不良反应率为12.9%,是成人的2倍;新生儿药物不良反应更是达到成人的4倍。我国每年约有3万儿童因用药不当致聋,由于药物的毒副作用造成的肝肾功能、神经系统等损伤的儿童,更是不计其数。


图1 八成家长给孩子用药时存在安全隐患(n=3576)

(来源:2016年儿童用药安全调查报告白皮书)



 基因指导下的精准用药 

 

       药物不良反应的发生跟个体基因密切相关。研究发现,大部分的药物是通过肝脏中的细胞色素p450家族酶类(cyp450)实现代谢。而这种酶存在广泛的基因多态性和表型多态性,使其对各种药物的代谢存在个体差异。




 伏立康唑的精准用药 

 

       伏立康唑(voriconazole)是一种三唑类抗真菌药,抗菌谱广,抗菌作用强,常作为侵袭性真菌重症感染的一线用药。伏立康唑在肝脏中被cyp2c19、cyp2c9和cyp3a4代谢,与此同时,它还影响多种代谢酶的表达并与其他几种药物相互作用。



 伏立康唑的药代动力学 [1]


       伏立康唑主要在肝脏中通过cyp2c19进行代谢,其活性存在显著的个体差异和种族差异,表现为遗传高度多态性。野生型cyp2c19*1等位基因编码正常功能的cyp2c19酶,cyp2c19*2和*3为该基因弱代谢型的主要突变体,这两个等位基因的突变可引起药物代谢明显减弱,而cyp2c19*17突变,显著升高了酶活性,是一种快速代谢基因型。



       由于cyp2c19等位基因的变异,患者间血药浓度差异很大。cyp2c19的超快代谢个体降低了伏立康唑血药浓度,延缓了靶血药浓度的实现;而慢代谢个体则增加了血药浓度和药物不良事件的风险。

 

       15-20%的亚洲人属于弱代谢者,而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白种人和健康日本人中的研究显示:cyp2c19弱代谢者的平均伏立康唑血药浓度是正常代谢产物的4倍,而中间代谢者的伏立康唑血药浓度是正常代谢产物的2倍。


j clin pharmcol 2009;49:196-204[2]



 cpic指南基于cyp2c19基因多态性的伏立康唑精准用药建议 [3]


临床药物基因组学实施联盟(cpic)基于cyp2c19基因型的伏立康唑治疗成人患者的剂量建议


基于cyp2c19基因型的伏立康唑治疗小儿患者的剂量建议


1. 在超快速代谢和快速代谢基因型的患者中,标准剂量下伏立康唑浓度达到治疗性伏立康唑浓度的可能性很小。选择一种不依赖cyp2c19代谢的替代药物代替伏立康唑作为主要治疗药物。这些药物包括异戊康唑、脂质体两性霉素b和泊沙康唑。

2. 对于儿童快速代谢者,推荐以标准剂量开始,监测血药浓度并调整到最佳治疗剂量。  (及时获得具有超速和快速代谢表型的儿科人群中的伏立康唑治疗浓度是困难的。由于在达到治疗浓度时可能会失去关键时间,因此建议使用替代抗真菌药,以便孩子尽快接受有效的抗真菌治疗。)

3. 正常代谢者和中间代谢者 ,用推荐的标准剂量开始治疗。

4. 弱代谢者,伏立康唑的血药浓度较高,可能增加不良事件发生的可能性。选择一种不依赖cyp2c19代谢的替代药物代替伏立康唑作为主要治疗药物。这些药物包括异戊康唑、脂质体两性霉素b和泊沙康唑。根据临床建议,如果伏立康唑被认为是最合适的药物,对于代谢物基因型较差的患者,应给予伏立康唑低于标准剂量为宜,并仔细监测血药浓度。


       cyp2c19基因型可以提供伏立康唑起始用药量的指导,预防不良反应事件发生。临床使用中建议搭配治疗药物监测(tdm),达到对患者的精准治疗。

 

       随着药物基因组学的发展,fda已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息[4]。阅微基因儿童安全用药检测,主要检测药物代谢紧密相关的cypp450家族酶基因以及氨基糖苷类药物性耳聋基因,涉及12类、83种儿童常用药物的代谢类型,避免孩子因用药不当而产生严重不良反应。当然成年人也可以做这项检测,以更好地指导今后药物的使用。



参考文献:

1.voriconazole fda label

2.moriyama b , et al. (2017).clinical pharmacogenetics implementation consortium (cpic) guidelines for and voriconazole therapy[j]. clinical pharmacology & therapeutics.

3.weiss j , et al.(2009)cyp2c19\r, genotype is a major factor contributing to the highly variable pharmacokinetics of voriconazole[j]. the journal of clinical pharmacology.

4.fda. table of pharmacogenomic biomarkers in drug labels.


 

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