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礼来开发阿尔茨海默全新靶点

【2019-06-12】

导读:在中国,社会老龄化日趋严重,阿尔兹海默患者据估计已超过600万。在发达国家,阿尔兹海默症甚至比癌症和艾滋病更让人恐惧。阿尔兹海默症与国家重大健康卫生议题息息相关,其高危因子包含有高龄、遗传、吸烟与心血管相关疾病等,而对于发病后的治疗药物,多个跨国医药巨头倾注巨大人力、财力却大多折戟沉沙。近日,礼来一项处于早期临床的阿尔兹海默资产——靶点o-glcnacase引发关注,这无疑是一个极富意义的全新开发方向,详见正文。



       征战阿尔茨海默,多款潜在的重磅药物折在这场惨烈的战争中,多个跨国医药巨头倾注巨大人力、财力开发阿尔茨海默治疗药物,谁将是下一个潜在的阿尔茨海默药物一直引人关注!礼来是阿尔茨海默战场上的勇士之一,同样有多款备受关注的阿尔茨海默药物折戟沉沙,这其中就包括bace抑制剂 lanabecestat(2018年终止3期临床),aβ单抗 solanezumab(2016年终止3期临床),gamma-secretase抑制剂semagacestat(2010年终止3期临床)。


       目前,礼来仍处于开发状态的1,2期临床的阿尔茨海默资产中,主要包括tau单抗zagotenemab,aβ单抗medi1814和ly3002813。


      最近,礼来一项处于早期临床的阿尔茨海默资产值得关注,即o-glcnacase抑制剂ly3372689,clinical trials登记号nct03819270,nct03944031。靶点o-glcnacase是阿尔茨海默一个全新的开发方向,勇士礼来在做着艰难的、极富意义的早期探索。本文主要关注靶点o-glcnacase。


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o-glcnacase功能与结构

       o连接的n-乙酰葡萄糖胺(o-glcnac)是一种普遍存在的翻译后修饰,o-glcnac是由单一的糖亚基n-乙酰葡萄糖胺(glcnac)与ser/thr残基上的羟基结合而成,o-glcnac糖基化修饰具有重要的生理意义。目前研究表明,o-glcnac修饰与信号转导,基因表达,细胞周期和蛋白酶体降解具有密切关系。

o-glcnacase功能:

       o-glcnac修饰水平受到两个重要酶的调节,分别是:1. o-glcnac transferase (ogt),催化o-glcnac糖基化过程;2. 相反human o-glcnacase (hoga),则能够水解o-glcnac,降低o-glcnac糖基化水平。如下图:

维基百科

o-glcnacase结构:

文章:structures of human o-glcnacase and its complexes reveal a new substrate recognition mode

o-glcnacase的3种亚型:

全长o-glcnacase,即上图中的hoga,由oga基因编码,蛋白约103kd,n段60-366为该酶的催化功能域;

短o-glcnacase,即上图中的ogacyst,由oga基因编码,相比hoga,该酶水解能力降低;

o-glcnacase变体,主要存在于细胞核中。

       全长o-glcnacase是o-glcnacase在体内主要形式,同时thiamet-g,glcnacstatin可抑制酶活性。

       o-glcnacase氨基酸序列详见

2 o-glcnacase与阿尔茨海默

       早期学术研究表明,o-glcnac修饰水平与ii型糖尿病,阿尔茨海默,癌症等息息相关。

阿尔茨海默疾病的理论基础

文章the emerging link between o-glcnac and alzheimer disease

       类淀粉样肽假说和tau蛋白假说是阿尔茨海默最为主流的学术假设,其中,tau蛋白假说认为过度磷酸化的tau蛋白会其他tau结合形成神经纤维缠结,这是导致阿尔茨海默的最主要原因。

文章the emerging link between o-glcnac and alzheimer disease

       目前研究已经证实,阿尔茨海默糖代谢水平低下,o-glcnac修饰水平影响tau蛋白磷酸化,因此,提高o-glcnac修饰水平具有潜在的降低tau蛋白磷酸化水平的作用,tau蛋白磷酸化水平的降低有助于改善并减缓阿尔茨海默病程进展。

       o-glcnacase抑制剂能够通过提高o-glcnac修饰水平,从而间接降低tau蛋白磷酸化水平,最终减缓阿尔茨海默病程进展。礼来ly3372689药物的药理基础便是基于此!

       ly3372689目前仍旧处于早期临床,可以关注两个clinical trials试验登记号,即nct03819270,nct03944031。

nct03819270:主要评估ly3372689的初步药代动力学以及安全性

nct03944031:主要评估ly3372689的o-glcnacase占有率,利用pet检测试剂[18f]lsn3316612。

       关于lsn3316612的更多介绍可以参考文章:evaluation of a novel pet radioligand to image o-glcnacase in brain and periphery of rhesus monkey and knock-out mouse。

       ly3372689项目开发进展值得关注,希望勇士能够顺利推进o-glcnacase抑制剂项目ly3372689。

(本文转自:新浪医药)



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