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nejm:单基因错误可预防心脏病

【2014-11-18】

根据华盛顿大学医学院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的一项最新研究表明,可关闭一个单基因的罕见突变,与胆固醇水平降低、心脏病风险降低50%有关。

这个基因称为npc1l1,研究人员之所以对它感兴趣,是因为它是药物依泽替米贝(ezetimibe,通常被用来降低胆固醇)的靶点。这项研究发表在2014年11月12日的《新英格兰医学杂志》(the new england journal of medicine)。

每个人都从父母双方那里遗传了大多数基因的两个副本。在这项研究中,研究人员发现,具有一个npc1l1失活副本的人,似乎能够预防高水平的ldl胆固醇(低密度脂蛋白胆固醇)——所谓的“坏“胆固醇,和冠心病——心脏动脉血管缩小,可导致心脏病发作。

本文第一作者、华盛顿大学医学院心脏病专家nathan o. stitziel博士说:“这一分析表明,人类遗传学可以引导我们从‘靶定合适的基因用于临床治疗’这个角度考虑。当人们有该基因的一个副本不起作用时,有点像终生服用一种药物来抑制这个基因。”

研究人员从大型临床试验中挖掘遗传数据,以发现携带npc1l1自发突变(可完全关闭该基因)的个体。他们分析了多项现有的研究,来自约113,000人的共享数据。他们发现,在这些试验的参与者当中,只有82%的人具有一个突变可关闭npc1l1基因的一个副本。没有人具有npc1l1的两个失活副本。根据分析中的一个数据子集,研究人员估计,大约有1/650的人携带该基因的一个失活版本。

研究人员发现,只有该基因一个工作副本的人,与具有该基因两个工作副本的人相比,其ldl胆固醇水平要低平均12毫克/分升。ldl胆固醇水平的这种大约10%的减少,可与服用依泽替米贝的患者中所观察到的结果相比。但是,除了简单地降低胆固醇之外,82个具有该基因失活副本的人,冠心病风险比具有该基因两个功能副本的人小一半。

具有罕见基因突变的人,似乎与其他较大群体没有表现出任何方面的差异,包括血压测量、体重指数和糖尿病发病率。

本文资深作者、麻省综合医院预防心脏病学主任、布罗德研究所的sekar kathiresan博士称:“保护性突变,就像我们刚刚在心脏病中证实的这个突变,是了解人类生物学的宝库。它们可以让我们了解疾病的根本原因和指出重要的药物靶点。”

在降低胆固醇的药物中,依泽替米贝不是广泛的处方类药物(称为他汀类药物,阻止人体制造自己的胆固醇)。相反,依泽替米贝通过抑制npc1l1蛋白,阻断肠道中的膳食胆固醇吸收,可能接近于只具有一个npc1l1基因工作副本所产生的影响。

众所周知,依泽替米贝的作用是降低胆固醇,但是,关于它能否也降低心脏病风险也存在争议。

stitziel说:“从这项研究直接得出关于依泽替米贝的结论,是不可能的。但是我们可以说,这种遗传学分析让我们确信,靶定这个基因可以减少患心脏病的风险。依泽替米贝究竟是不是靶定npc1l1的最好方法,仍然是一个悬而未决的问题。”

stitziel及其同事们指出,这个问题将在本月晚些时候解决,届时他们将报道一项大型临床试验——improved reduction of outcomes: vytorin efficacy international trial (improve-it)的结果。

本试验旨在比较服用他汀类药物联合依泽替米贝的患者vs服用他汀类药物联合安慰剂的患者的预后结果——例如心血管相关的死亡和心脏病发作。总之,与单独服用他汀类药物相比,依泽替米贝联合他汀类药物已被证明更能够降低ldl胆固醇。improve-it预计能够确定是否联合治疗也可以降低冠心病风险,超出单独服用他汀类药物所提供的益处。

原文检索:

the myocardial infarction genetics consortium investigators. inactivating mutations in npc1l1 and protection from coronary heart disease. nejm, november 12, 2014; doi: 10.1056/nejmoa1405386

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