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science:唐氏综合征能否治愈

【2014-02-24】

人们一直认为唐氏综合症中的认知症状过于复杂,这种永久性损伤无法通过药物治愈。麻省总医院的brian skotko和许多研究者一样,一直希望能够推翻这一结论。

为了减轻唐氏综合症患者的智力缺陷,目前有两个主要的药物临床测试正在进行。其中一种药物的靶标是一个化合物,这种化合物在唐氏综合症和阿尔茨海默症患者的血液中含量更高。另一种药物针对的是抑制性神经递质系统,这种系统会抑制唐氏综合症患者的大脑活性。skotko指出,如果这些药物能够起作用,将为成年后的唐氏综合症患者带来独立生活的希望,

与此同时,一些研究者们还在进行着不懈的努力,希望能够根除唐氏综合症。他们主要有两个思路,其一是引导胚胎的大脑发育回到正轨,其二是失活额外的21号染色体,解决疾病的病因。“这是一个可以实现的目标,”tufts大学的胎儿遗传病专家diana bianchi说。


早期干预

目前的药物临床试验主要针对的是成年的唐氏综合症患者,这些药物如果效果不佳,很可能是因为患者接受治疗的时间太晚,bianchi说。

唐氏综合症患者的大脑成熟后比正常水平小20%,其中的神经元更少,并且会出现异常的细胞连接。johns hopkins大学的roger reeves研究了唐氏综合症的鼠类模型,揭示了大脑发育初期发生的异常。研究显示,受到疾病影响最大的区域主要有:海马体,负责高级认知功能的前额皮质,以及协调运动、学习、注意力和语言的小脑。

reeves对小脑最感兴趣。他注意到,在正常大脑发育过程中,小脑中的一群神经干细胞在出生后第二天开始疯狂分裂。而在他研究的唐氏综合症小鼠中,细胞似乎缺乏这一步骤,结果使小脑无法达到正常大小,也无法行使正常功能。

为此,reeves采用了一个强力生长因子sonic hedgehog。他在唐氏综合症小鼠出生后,向它们的小脑中注射这种生长因子。他惊讶的发现只需注射一次,就可以使小脑以正常速度发育到正常的大小。研究指出,一些小鼠长大以后学习缺陷得到了缓解,他的这项研究发表在science translational medicine上。

然而仅基于这样的小鼠实验,还不能对诊断为唐氏综合症的胎儿进行相应治疗,麻省大学医学院的细胞生物学家jeanne lawrence说。“你认为可以根据小鼠研究就对儿童或孕妇用药么?”


关闭多余的染色体 

lawrence及其团队去年夏天在nature杂志上公布了一个“沉默”多余21号染色体的新技术。她向21号染色体的一个拷贝插入xist基因。正常情况下xist位于x染色体上,负责关闭女性两个x染色体中的一个。据lawrence介绍,这一基因会产生一个长链rna,覆盖住染色体,并启动阻断基因转录的蛋白。

lawrence采用的是来自唐氏综合症患者的多能干细胞,她通过插入xist基因,成功关闭了整个额外的21号染色体。研究显示,被“沉默”的细胞可以正常发育。这一策略不仅可以成为研究唐氏综合症的有力工具,还可以帮助人们进行药物测试。

下一步,lawrence打算从唐氏综合症小鼠模型提取神经干细胞,并用xist进行处理,然后将它们移植回小鼠的海马体,看看这些细胞是否能够增殖,小鼠是否能够恢复学习记忆的能力。她还计划向小鼠海马体的神经干细胞直接输入xist基因,看是否能够校正大脑的发育和功能。

不过,xist治疗离临床应用还有很长一段距离。抛开技术问题不谈,这种强大的基因治疗策略往往面临着难以逾越的伦理障碍,对于产前治疗来说尤其如此。

 推荐原文:

can down syndrome be treated?  science, 28 february 2014; doi:10.1126/science.343.6174.964

来源:science

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