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从一篇新英格兰“老文”看乳腺癌21基因检测的前世今生

【2017-03-08】
导读|在这个女神节,你得到的最好的礼物是什么呢?

小阅准备给广大的女性同胞们送上一堂活色生香的科普课——乳腺癌21基因检测!

关于乳腺癌你了解多少呢?乳腺癌基因检测又了解多少呢?

不要告诉我说乳腺癌是女性杀手,乳腺癌基因检测就是女神朱莉做的乳腺癌风险预测基因brca1/2

小阅跟你说,乳腺癌基因检测不仅仅有brca1/2,还有21基因检测。

什么是乳腺癌21基因检测呢?

阅微基因提供的乳腺癌21基因检测通过检测16个肿瘤相关基因(增值、侵袭、her2和激素等相关基因)5个参考基因的表达情况,将检测结果量化为复发评分(recurrence scorers),从而预测10年内远期复发风险和化疗获益。至于它的前世今生就looklook下面这篇文字吧!


 


20159月,顶级医学期刊新英格兰杂志发表了一篇文章,通过大样本的前瞻性研究证实21基因检测在早期乳腺癌患者辅助治疗选择中的价值。到底21基因检测是什么,有什么用,在哪些人中用。跟随这篇牛文,我们一点点来了解。

乳腺癌是女性最常见的肿瘤,也是女性癌症死亡主因之一。影响乳腺癌远处复发的因素包括肿瘤大小、分级、淋巴结转移等临床病理特征。根据雌激素受体状态和her2表达等特征进行有针对性的辅助治疗可有效改善乳腺癌患者预后,辅助化疗能使降低乳腺癌复发风险。

然而,对于er阳性、腋淋阴性的乳腺癌,在内分泌治疗基础上增加化疗可能并不是对所有患者都适用,单纯内分泌治疗对其来说已经足够。以往的众多研究表明,21基因分析可以在常规临床病理学特征之外提供额外的预后信息,也可预测er 乳腺癌患者化疗的潜在获益程度。

但是,只有前瞻性的临床试验才能得到最高等级证据,以支持新检测手段在临床中的有效性和实用性。来自美国、加拿大等国的研究者开展了一项前瞻性研究,进一步证实21基因检测在er /her2-且淋巴结阴性的低风险乳腺癌患者群体中的临床价值。


主要研究内容

乳腺癌患者入组标准:

年龄18-75

腋窝淋巴结阴性,er /pr her2阴性

肿瘤大小1.1-5.0cm,或0.6-1.0cm的中高级别肿瘤

ecog ps 0-1

骨髓、肝、肾、肺和心脏功能正常 

使用21基因检测(oncotype dx)对所有患者的复发风险进行评分(rs),为了避免入组患者可能的治疗不足,研究采用的rs风险分层与以往的低中高危有所不同:低危从<18分降低到≤10分,中危从18-30分降低到11-25分,高危从≥31分降低到≥26分。

rs0-10分的患者接受单纯内分泌治疗,rs26分的患者接受内分泌化疗。rs11-26分的患者随机分为两组,分别接受单纯的内分泌治疗或内分泌治疗联合化疗,因为这类患者尚不能确定是否能够从化疗受益,却又有足够的复发风险去尝试接受化疗。

 

研究终点

主要终点是无侵袭癌生存(侵袭癌定义为:对侧乳腺癌、局部复发、区域复发、远处复发、对侧第二原发乳腺癌、非乳腺非黑色素瘤第二原发癌等)。

次要终点包括无复发生存,无远处复发生存以及总生存。

 

主要结果

研究时间节点为200647日到2010106日,共纳入10253名乳腺癌患者。其中rs评分0-10分有1626例(15.9%,低危组),11-25分有6897例(67.3%,中危组),≥26分有1730例(16.9%,高危组)。对低风险队列中位随访69个月。

低危组患者中,963例(59%)接受芳香化酶抑制剂治疗,560例(34%)接受他莫西芬治疗,13例(1%)接受他莫西芬贯续芳香化酶抑制剂治疗,44例(3%)接受卵巢功能抑制治疗,46例(3%)治疗未知。

低危组患者中,88例出现侵袭性癌或死亡,其中30人在随访5年内死亡。5年无侵袭癌生存率为93.8%5年无远处复发率为99.3%5年无复发率为98.7%5年总生存率为98.0%

 

探讨

对于rs评分低风险的乳腺癌患者,单纯内分泌治疗后随访5年显示,仅有不到1%的患者出现远处转移,不到2%的患者出现复发(任意部位)。且不论组织分级和年龄,肿瘤复发率均保持在较低水平。

名为“早期乳腺癌试验”的meta分析表明,辅助化疗的确能降低乳腺癌远处复发和局部/区域复发风险。但随后的大规模人群对照试验结果显示,化疗对对侧乳腺癌发病风险的影响较小。

尽管该研究明确了rs10分的乳腺癌患者不能从辅助化疗受益,但该人群仅占入组总数的16%。而接近67%的患者rs11-25分,化疗对于这一群体的影响还需要进一步的随访。    

21基因检测预测的是术后辅助化疗获益,而辅助化疗主要作用是预防5年内的早期复发。因此,在更长的时间尺度上,辅助化疗能够提供多少临床获益还不得而知。

 

问题1:乳腺癌21基因检测是什么,包含哪些基因? 

乳腺癌21基因检测是指检测乳腺癌肿瘤组织中6组共21个不同基因的表达水平,包含增殖组、侵袭组、her2组、雌激素组和其它组的16个乳腺癌相关基因,以及参照基因组的5个内参基因。通过检测21个基因,观察它们之间的相互作用来判断肿瘤特性,从而可预测乳腺癌复发指数以及接受化疗的效益比。21基因检测包含基因见下图。

 

21基因检测纳入nccn指南并在ascost.gallen获得肯定。st.gallen(2015)21基因检测不仅能提供1-5年及5年后复发风险,还能预测er阳性浸润性乳腺癌患者的对化疗和内分泌治疗的获益程度。

 

问题2:乳腺癌21基因检测的由来?

21基因检测的背景:

?[nsabp]b-14研究(1992:入组2892er 、腋窝淋巴结阴性患者入组,分组治疗:手术并安慰剂组vs他莫昔芬治疗组。随访15年发现,他莫昔芬治疗获益更多。

?[nsabp]b-20研究(2004:入组1577er 、腋窝淋巴结阴性患者入组,分组治疗:他莫昔芬治疗组 vs 环磷酰胺甲氨喋呤 5-fu 他莫昔芬联合化疗组(cmft)。随访12年发现,联合化疗组与他莫昔芬治疗组相比获益程度更高。cmft组与安慰剂组相比,可以增加65%的治疗获益。

b-14b-20研究证实,淋巴结阴性、er 乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益。但由于单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约15%,若对所有患者行辅助化疗,远期疗效来看至少有85%的患者有过度治疗之嫌。 

2004年有学者根据已有的数据挑选250个候选基因,同时选择了包括b-14b-20研究(单药他莫西芬治疗组)在内的临床试验共477个乳腺癌病例。采用高通量的rt-qpcr技术检测这些病例石蜡切片中的基因表达,分析复发率与250个候选基因表达的相关性,最后得出21个基因。

 

问题3:乳腺癌21基因检测rs评分怎么计算?

复发评分(recurrence scorers)是指21基因检测报告中一个0-100之间数值,该数值越低,乳腺癌复发的风险也就越小,同时提示患者越不容易从化疗中获益。

rs计算方法:乳腺癌石蜡标本中提取rna进行rt-pcr实时荧光定量,分别得到待测样本的21个基因ct值,ct值范围设置为15-35个循环。将5个内参基因的ct值取均值,分别求出此均值与其余16个基因的差值,通过转换后得到rs0-100)。 

21基因中包含一部分预后“有利”基因(雌激素受体er组,gstm 1bag1)和一部分预后“不利”基因(增殖组、her2组、侵袭组和cd68),前者高表达将导致rs值较低,后者高表达将导致rs值较高。

 


参考文献:

1.sparano ja.et al. prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. n engl j med 2015 nov 19;373(21):2005-14.

2.李惠,. 21基因检测对乳腺癌预测和预后的意义[j]. 现代肿瘤医学,2013,10:2379-2382.3

3.廖宁,张绪超. 21基因oncotype dx对乳腺癌预后研究的进展[j]. 中国癌症杂志,2009,12:953-958.


 来源:医脉通

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