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胖子的抗癌能力到底如何界定?《自然》子刊新发现给你答案!

【2018-11-16】

导读:肥胖真的一无是处吗?或许不见得。近日,加州大学戴维斯分校的一项最新研究表明,肥胖既可载舟(促进肿瘤生长),亦可覆舟(成为免疫抑制治疗的靶点)。对肿瘤君来说,真是成也肥胖,败也肥胖啊!这或许能给悲观的肥胖患者带来一丝希望。相关成果发表于《nature medicine》。



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很多科学家想给肥胖找点理由,比如心血管领域就长久以来存在着“胖子活得长”的“肥胖悖论”。虽然不如前者有名,但癌症领域也存在这样的悖论。

要知道,肥胖其实是除了吸烟以外的最大癌症风险因素,大约49%特定类型的癌症能赖到肥胖身上,减肥手术还能逆转风险。

在这样的前提下,要是肥胖患者治疗效果不好还好说,可是根据年初《柳叶刀·肿瘤学》发表的meta分析,bmi在30以上的肥胖群体比正常范围内的患者接受pd-1抑制剂治疗效果要好得多,无进展生存期和总生存期都翻了一倍,死亡风险则足足降了47%!


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这真是由不得人不多想,肥胖和癌症之间到底有什么交易!

 


研究者首先对小鼠体内的t细胞进行了检测。两组小鼠分别接受10%脂肪的正常饮食和60%脂肪的高脂饮食(嗯后者很显然会胖的),然后分别在6个月和12个月的时候检测t细胞的组成和功能。

你猜咋的……胖子小鼠体内t细胞功能变得弱弱的,增殖能力降了一大截不说,分泌ifn-γ、tnf-α等细胞因子的能力也弱了许多,而且pd-1阳性t细胞数量明显增加了,与身材正常的小鼠相比足足有二倍!

研究者还在恒河猴和人类志愿者中进行了同样的检测,结果也很类似。



pd-1 t细胞变多了,抗癌能力整体弱了


既然t细胞变弱了,这个环境应该是更适合肿瘤生长了。果然,在肥胖小鼠中,黑色素瘤和乳腺癌明显生长得更快。研究者做了进一步分析之后,发现肥胖对肿瘤的促进作用还可以分为两个部分,肥胖的直接影响和免疫抑制的间接影响。


你想啊,肥胖的组织,那是多么“肥沃”的一片土地啊,检测结果显示肥胖小鼠肿瘤对葡萄糖的摄取增加,肿瘤组织的代谢活性更高,难怪长得快


肥胖对t细胞的打压无疑也帮助肿瘤作恶。研究者发现cpt1a基因在癌细胞和t细胞中表达都有上调,这个基因与脂肪酸代谢有关,之前有研究发现它是导致t细胞耗竭的代谢因素之一。另外,肥胖带来的一些激素水平的变化,也能够影响t细胞的功能。

胖出一片生长癌细胞的“沃土”……


所以说pd-1到底是谁召唤的来的?在诸多激素中,研究者瞄准了瘦素,对,就是那个会告诉你吃够了别吃了的小天使。那些肥胖的人类志愿者血清瘦素水平有显著的升高,而t细胞表达pd-1的水平也跟着升高了!
为了搞清瘦素和pd-1的关系,研究者分别准备了敲除了瘦素/瘦素受体的小鼠,这些小鼠缺了瘦素不知何为饱,果然很容易长胖,体重和那些高脂饮食的小鼠差不多,但它们pd-1的水平没有升那么高,介于饮食长胖小鼠和正常基因不胖小鼠之间。
研究者还进行了体外测试,果然在添加了瘦素的条件下,t细胞能够表达更多的pd-1,可见虽然瘦素并非pd-1表达的必要条件,但是却是一大助力。
瘦素竟然会助力pd-1表达


这些数据和临床上的结果是很一致的。研究者调查了一组152名结直肠癌患者,其中肥胖患者体内的肿瘤浸润t细胞明显更少。

考虑到结直肠癌本身对免疫检查点抑制剂就不敏感,研究者还调取了癌症基因图谱数据库中另一项251名黑色素瘤患者的数据,肥胖患者pd-1表达水平是正常bmi患者的1.57倍!在那些60岁以上的患者中,这个差距达到了3倍!
而且啊,除了pd-1以外,肥胖患者中tim3、lag3、tigit等等与癌症有关的基因表达水平都有2-3倍的增加。

 


既然肥胖会增加pd-1表达,那么pd-1抑制剂对肥胖者更有效就很合理了,至少研究者在小鼠中进行了相应的治疗之后发现,正常体型小鼠疗效近乎于无,胖鼠则疗效显著,肿瘤缩小了很多,生存率也大大增加了。

这些胖小鼠肿瘤中的浸润t细胞数量明显更多,cd8 /cd4 t细胞比值更高,细胞因子水平增加。研究者又做了肿瘤转移实验,它们的转移灶都更少。


胖小鼠(dio)对pd-1抗体相应更佳


那么我们是否能利用到肥胖的这个矛盾点呢?
本研究的通讯作者william murphy计划下一步在正常体重小鼠中模拟一些肥胖的影响,看看是否能够提高对pd-1抑制剂的反应。不过其他科学家不这么乐观,犹他大学的suzanne ostrand-rosenberg认为,既然肥胖会刺激肿瘤生长,那么这种疗法很可能会带来有害的影响。

近日《自然免疫学》上也刊登了一篇主题类似的研究,哈佛大学研究者发现肥胖会通过抑制自然杀伤细胞(nk细胞)来削弱抗肿瘤能力。


 

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emmm这样看来还是弊大于利,有得选当然选不胖咯~所以胖真就一无是处吗?是的

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