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pik3ca写入最新乳腺癌2019 nccn v.2指南

【2019-07-02】

导读:5月24日fda刚刚批准了诺华公司(novartis)针对pik3ca基因突变的特异性pi3k抑制剂piqray(alpelisib,byl719)上市,随后nccn于7月2日发布的乳腺癌指南2019年第2版(2019 v2版)中便将pik3ca基因突变检测及pi3k抑制剂alpelisib写入了指南,关于指南更新情况详见正文。



       2019年5月24日,fda批准了诺华公司(novartis)的pi3k抑制剂piqray(alpelisib,byl719)上市,用于与内分泌疗法氟维司群联用,治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带pik3ca基因突变、hr /her2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是,这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的pi3k抑制剂!

       2019年7月2日,nccn发布了乳腺癌指南2019年第2版(2019 v2版),较v1版重要更新为:新增了pik3ca基因突变检测及针对pik3ca基因突变的特异性pi3k抑制剂alpelisib。

▲ 2019年7月2日 乳腺癌nccn v2.2019指南更新

01 乳腺癌 nccn v2.2019 指南重要更新
       nccn乳腺癌临床实践指南(v2.2019)首次将pik3ca基因突变检测及针对pik3ca基因突变的靶向药alpelisib写入:
● hr阳性/her2阴性的乳腺癌患者如果考虑使用alpelisib,可以进行组织或血液的pik3ca基因检测;
● pik3ca基因突变检测样本类型可以是肿瘤组织,也可以是外周血ctdna(液体活检)。如果ctdna(液体活检)检测结果是阴性,建议再用肿瘤组织进行检测。
● 对pik3ca基因突变且her2阴性的绝经后乳腺癌患者,首选 fulvestrant(氟维司群) alpelisib 联合治疗方案(1类证据)。

▲ 重要更新:pik3ca基因突变检测及alpelisib联合治疗方案


▲ 如果考虑使用alpelisib,可进行组织或血液的pik3ca基因检测

02 乳腺癌 nccn v2.2019重要更新依据
       alpelisib能够写入nccn乳腺癌临床实践指南(v2.2019),主要还是基于solar-1的研究结果:主要终点分析显示,在pik3ca突变患者中,alpelisib 氟维司群对比安慰剂 氟维司群单药治疗,显著延长患者pfs,mpfs分别为11.0个月和5.7个月,mpfs接近两倍。
       solar-1研究共计入组了572例pik3ca基因突变(或未突变)的hr /her2-晚期或转移性乳腺癌患者,分为pik3ca突变组(n=341)和pik3ca非突变组(n=231),分别接受 alpelisib 氟维司群,或安慰剂 氟维司群治疗。

▲ solar-1的研究方案

▲ pik3ca突变组:mpfs 11.0个月 vs 5.7个月

▲ pik3ca未突变组:mpfs 7.4个月 vs 5.6个月,无显著差异

▲ pik3ca突变组:对比两组的orr,可见alpelisib 氟维司群的orr显著更优。在可测量病灶的患者中,两组orr分别为35.7% vs 16.2%;在所有患者中,orr分别为26.6% vs 12.8%。

03 pik3ca基因突变发生率
       pik3ca是hr /her2-乳腺癌中(71%)最常见的突变基因,占到40%左右。pik3ca基因突变与疾病进展、内分泌抵抗以及总体预后不良有关。alpelisib是针对pik3ca的基因突变,有助于克服hr /her2-晚期乳腺癌的内分泌抵抗。

▲ pik3ca突变占hr /her2-乳腺癌患者40%左右

04 pik3ca基因突变检测方法
       在fda批准alpelisib 上市的同时,还批准了qiagen的 therascreen® pik3ca rgq pcr kit 作为其伴随诊断产品,以检测组织和/或外周血ctdna(液体活检)中的pik3ca突变。液体活检的检测结果为阴性的患者应进行肿瘤活检以进行pik3ca突变检测。

▲ pik3ca伴随诊断试剂盒信息

       therascreen® pik3ca rgq pcr kit 采用 rt-pcr方法检测ffpet或外周血ctdna中 pik3ca基因 的11个位点突变信息:
● 外显子7:c420r;
● 外显子9:
e542k,e545a,e545d (1635g>t),e545g,e545k,q546e,q546r;
● 外显子20:h1047l,h1047r,h1047y

*标红为主要突变类型


       如果患者的ffpet或外周血ctdna标本检测结果是阳性,即therascreen® pik3ca rgq pcr kit 试剂盒检测出一个或多个pik3ca基因突变,那么这个患者将有资格使用piqray (alpelisib)进行治疗。如果患者的外周血ctdna检测结果为阴性,则应进行肿瘤活检以进行pik3ca突变检测。

       组织中常见pik3ca突变类型:在solar-1的研究中,therascreen® pik3ca rgq pcr kit 检测出肿瘤组织中的pik3ca的突变类型主要有三种(对应8种突变信息),分别为:e542k、e545x和h1047x。其中 h1047x 突变频率最高!

▲ 组织中pik3ca常见突变类型

       血液中常见pik3ca突变类型:组织中这些pik3ca的突变类型与2018年 kuang 等人使用高灵敏度的液滴数字pcr(ddpcr)报道的血液cfdna中的pik3ca的突变类型一致,分别为:e542k、e545x和h1047x。其中 h1047x 突变频率最高!

▲ 血液cfdna中pik3ca常见突变类型

       总而言之,针对组织的pik3ca基因突变检测难度不大,患者可根据经济条件选择适宜的检测产品内容(基因位点数)或平台(rt-pcr/ngs等)就可以了。但针对外周血ctdna的检测,不仅需要考虑检测产品内容(基因位点数),还需要考虑检测的平台(rt-pcr/ngs/ddpcr等)及灵敏度、特异性等。

转自:基因talks

点击下载:乳腺癌2019 nccn v.2指南


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