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“生而不凡”—— sma

【2021-08-05】
        6月17日,中国国家药品监督管理局(nmpa)通过优先审评审批程序批准脊髓性肌萎缩症(sma)口服药利司扑兰口服溶液用散(商品名:艾满欣,evrysdi)在国内上市,适应症为2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症。至此国内共获批2款sma药,利司扑兰为首款获批的口服治疗药物。你身边或许很少有坐立或者行走不能的sma患者,却可能遍布这种致病基因突变的携带者。那么这种罕见的遗传病是怎样遗传的呢?我们又能否预防这种遗传病的发生呢?

sma 发展时间线
sma研究进展_阅微基因
sma研究进展[1]

        1891:werdnig首次报道了sma疾病[2]
        1991:一种概括了三种sma类型的共识分类方案被采纳[3]
        1995:melki 团队的研究发现,95%的sma 由于5q13上smn1的纯合缺失导致(这也开启了sma动物模型的发展和靶向治疗方法提高smn蛋白水平的研究)[4]
        2007:sma护理标准共识正式确立了sma患者的临床治疗[5]
        2016:第一款sma治疗药物nusinersen被fda批准上市
        2020:第一款sma口服治疗药物evrysdi被fda批准上市

sma 致病原因及临床表现
        sma为常染色体隐性遗传病。致病基因运动神经元存活基因1(smn1)定位于染色体5q13区域,其编码的全长smn蛋白在各组织细胞广泛表达,对维持运动神经元的正常功能非常重要。运动神经元传递来自大脑和脊髓的信号,告诉骨骼肌收缩,从而让身体移动。
        然而,sma患者的smn1基因发生纯合缺失或突变,损害smn蛋白的生成,导致脊髓前角α-运动神经元退行性病变和神经肌肉接头发育异常。因此,信号无法在大脑和肌肉之间传递,肌肉没有接受来自大脑的信号就不能收缩,许多骨骼肌变得虚弱和萎缩,导致脊髓性肌萎缩的症状。
sma患者的基因缺陷和运动神经元障碍_阅微基因
sma患者的基因缺陷和运动神经元障碍[6]

        sma主要表现为以四肢近端为主的进行性肌无力和肌萎缩。临床根据患者发病时间、运动达到的里程碑和临床表现细分为5个亚型。与smn1高度同源的smn2的拷贝数被认为是主要的预后因素,smn2由于第7外显子c.840 c>t的碱基差异,导致约90%的smn2 mrna 外显子7被选择性剪接,产生的截断蛋白(smn7),在细胞内迅速降解,仅约10% 的smn2表达全长功能蛋白,在sma缺失smn1基因时起剂量补偿作用。健康人通常携带两个smn2基因拷贝,而sma可能携带1到5个(或更多)smn2拷贝,smn2拷贝越多,疾病越轻。除外,其他许多未知因素也会导致不同程度的sma。

根据发病时间、运动所达到的里程碑和临床表现进行sma亚型的临床分类_阅微基因
根据发病时间、运动所达到的里程碑和临床表现进行sma亚型的临床分类[7]

sma 治疗药物

        全球已有3款sma药物获批上市,其中2款已在国内上市。目前仍有十余款药物在临床实验当中。

sma药物管线_美儿sma关爱中心_阅微基因

sma药物管线 图片来源:美儿sma关爱中心波克捕鱼礼包官网

        三种药物的给药方式各有不同,spinraza为多次鞘内注射,zolgensma为单次静脉注射,近期刚刚在国内获批的evrysdi为每日口服。但相同的是,三种治疗药物几乎都是天价,动辄每年百万元人民币,并非一般家庭所能承受。

已获批上市的药物信息
已获批上市的sma药物信息_阅微基因


sma 如何预防

        sma的人群携带率约为1/50。研究显示,98%sma的smn1双等位基因变异分别遗传自双亲,另2%患者有一个等位基因发生新生变异。sma突变基因型主要有两类:95%由smn1双等位基因纯合缺失所致,5%由smn1复合杂合突变所致。smn1缺失大部分外显子7合并外显子8共同缺失,少部分仅为外显子7缺失。
        国内外均已出台了系列指南引导规范sma出生缺陷的预防:
        2008年acmg sma携带者筛查指南推荐:因为sma存在于所有人群中,因此所有夫妇都应进行无种族、地域差异的携带者筛查,尤其是怀孕前或孕早期的孕妇。
        2017年acog遗传病携带者筛查指南推荐:所有备孕或已孕的女性,都应进行sma携带者筛查。
        2020年,中国出台了《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》,并指出smn1基因为sma基因诊断、产前诊断、胚胎植入前遗传学检测、携带者筛查的目标基因。
        近年来我国政府高度重视出生缺陷的三级预防工作,随着三胎政策逐步放开,对于优生优育的目标提出了更高的要求,需要对出生缺陷患儿及早干预、预防。为避免sma患儿出生,最有效的预防是积极进行孕前或孕早期sma携带者筛查以及产前诊断。


出生缺陷的三级预防_阅微基因


sma 基因检测技术
        目前smn基因检测的常用技术,主要包括以下三种:
        ■ mlpa:可准确检测smn基因的拷贝数,但是实验操作繁琐,整个实验过程约24小时,且样本质量要求高,不适合作为临床常规检测。
        ■ qpcr:操作简单,可以准确检测0拷贝的sma患者,但是对于检测smn基因1个拷贝的携带者具有局限性,实验的重复性差。
        ■ 多重荧光pcr-毛细管电泳:通过设置内参基因和参考品,可准确检测smn基因的拷贝数,分型结果与mlpa具有100%的一致性,并且具有操作简单、试剂成本低的优点。

        8月7日为国际sma关爱日,今年的主题为“爱无罕境 相伴一生”。经过一个多世纪的发展,由科学、医学、社会、家庭共同谱写了sma的“史诗”,期待更多人关注到sma这一疾病,为每一位“生而不凡”的sma患儿提供更多关爱与支持。

国际sma关爱日_阅微基因

在这里跟大家分享一个国内的sma公益基金会:
        美儿脊髓性肌萎缩症关爱中心(简称“美儿sma关爱中心”),由患者家属与sma三型患者共同发起。旨在推动中国sma医疗事业的进步,帮助和关爱患者与家庭,科普宣传疾病知识,呼吁倡导高危人群中的携带者筛查和产检普及等方面做出努力。
美儿sma关爱中心电话:400 6060 749  邮箱:[email protected]


参考文献

[1] kolb sj, et al. (2011). spinal muscular atrophy: a timely review. arch neurol. doi: 10.1001/archneurol.2011.74
[2] werdnig g. (1891).zwei fruhinfantile hereditare falle von progressiver muskelatrophie unter dem bilde der dystrophie, aber auf neurotischer grundlage. arch psychiatr nervenkr. 
[3] munsat tl. (1991).workshop report: international sma collaboration. neuromuscul disord. doi: 10.1016/0960-8966(91)90052-t
[4] lefebvre s, et al.(1995).identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. cell.  doi: 10.1016/0092-8674(95)90460-3
[5] wang ch, et al.(2007). participants of the international conference on sma standard of care. j child neurol.doi: 10.1177/0883073807305788
[6] van alstyne m, et al. (2016). advances in modeling and treating spinal muscular atrophy. curr opin neurol. doi: 10.1097/wco.0000000000000368

[7] schorling dc, et al. (2020). advances in treatment of spinal muscular atrophy-new phenotypes, new challenges, new implications for care. j neuromuscul dis. doi: 10.3233/jnd-190424



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