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最漫长的告别——阿尔茨海默病

【2021-09-23】
        每个人都将老去。无论是战功赫赫的将军,还是风流儒雅的文人,都抵挡不住岁月的痕迹。时光飞逝,容颜逐渐老去,记忆也逐渐模糊,将军忘记了战场拼杀的荣光,文人忘记了风花雪月的浪漫,直到他们忘记了回家的路,忘记了朋友、朋友……每个人都在向自己的过去告别。
        阿尔茨海默病被形容为最漫长的告别,在长达10年以上的病程中,患者缓慢的失去记忆和认知能力,一点一点地向过去、向亲人、向身边的一切告别。


  每3秒,世界就多了一位痴呆患者  
        阿尔茨海默病,俗称老年痴呆,是最常见的老年神经系统疾病,其主要表现为记忆力下降,认知衰退等。每年的9月21日是世界阿尔茨海默病日。
2019年发表于the lancet neurology的一项研究显示,全球痴呆患者总数约4380万,其中女性占比超过60%。根据痴呆的发病率数据计算,平均每3秒,世界上就新增一位痴呆患者。同时痴呆已经超过肿瘤,成为全球第5大死因。
        宣武医院贾建平教授团队的流行病学调查显示,我国痴呆患者超过1000万,其中60岁以上痴呆患病率高达5.3%,农村是城市的1.38倍,女性是男性的1.65倍。
年龄是阿尔茨海默病最大的风险因素,2017年统计发现,在阿尔茨海默病患者中,65岁以下患者仅占4%,而75岁以上患者占比超过80%。荟萃研究结果显示,60岁以后阿尔茨海默病的发病率每10年增加一倍。



随着年龄增长阿尔茨海默病的发病率快速增加

  痴呆,全家幸福生活的“杀手”  
        阿尔茨海默病是逐步发展的疾病,早期主要表现为健忘和迷路等,逐步发展为重度的健忘、性格变化、沟通困难、视觉困难、孤僻和偏执等,到了晚期,患者甚至会出现运动障碍,几乎完全依赖他人照顾。


        阿尔茨海默病无法治愈,患者需要终生治疗和专人照顾,不仅患者的生活质量很低,还给家庭带来巨大的经济负担和心理负担。
        根据美国阿尔茨海默病协会报告,2019年有超过1600万家庭成员和其他护理人员,为痴呆痴呆患者提供了约186亿小时的护理。2015年,全球痴呆症社会总成本据估计为8180亿美元,相当于全球国内生产总值的1.1%。宣武医院的研究显示,我国每位痴呆患者每年的护理总费用超过2万美元,全国每年因痴呆造成的社会经济负担高达1680亿美元。

  治疗痴呆,曙光初现  
        阿尔茨海默病的发病机理不清,病理主要表现为β淀粉样蛋白(aβ)沉积、神经纤维缠结、神经炎症及神经元的丧失。
        由于机理不清,阿尔茨海默病缺乏特别有效的治疗药物。临床上常用的治疗药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀和、加兰他敏和美金刚,这些药物只能在一定程度上改善患者症状,无法延缓疾病的进展。
        大量研究显示,过量aβ蛋白的产生和沉积、tau蛋白的过度磷酸化在发病过程中起着核心作用。因此针对aβ和tau这两大理论基础,在过去的20多年里,制药行业相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物。然而截至目前,已有320多个候选药物临床试验失败,失败率超过99%。与之相对应,全球新药的成功率接近10%。
        由于阿尔茨海默病药物研发的高投入和高失败率,成为制药行业新药研发的黑洞,尤其是2016年礼来solanezumab和2019年罗氏crenezumab的相继失败,严重打击了制药行业的信心。
        2021年6月7日,美国食品药品监督管理局(fda)通过加速批准途径批准biogen和卫材联合研发的aducanumab用于治疗阿尔茨海默病患者。这是2003年美金刚上市以来第一个获批的阿尔茨海默病药物,也是第一个直接靶向aβ蛋白的药物。从aducanumab的临床试验结果来看,其可以有效减少β-淀粉样斑块,并在一定程度上延缓疾病进展。


        虽然aducanumab的获批上市存在巨大争议,但其获批仍是人类与阿尔茨海默病近两百年斗争中的里程碑事件,预示着阿尔茨海默病治疗领域新时代的到来。
        除了药物外,还有其他类型的疗法在探索中,例如2016年华裔科学家蔡立慧教授发现40hz的光刺激可以刺激阿尔兹海默症小鼠的γ脑电波,减少大脑中的β淀粉样蛋白。2021年阿尔茨海默病协会国际会议上,该疗法发布了在治疗轻中度ad患者的ii期临床试验结果,数据表明,患者的脑萎缩显著减少,睡眠、记忆和认知均有所改善。

  提早预防,早期干预  
        阿尔茨海默病缺少精确诊断的生物标志物,误诊率可达1/3。今年阿尔茨海默病日的主题是“know dementia, know alzheimer’s”。然而《2021年世界阿尔茨海默病报告》显示全球 5500 万痴呆患者中有75%未被确诊,在中低收入 (lmic) 国家这一数字高达 90%。
        随着临床研究的不断进展,越来越多的分子标志物发现可以用于诊断阿尔茨海默病,包括apoe基因和aβ40、aβ42、p-tau181/217、nfl等蛋白指标,可以通过脑脊液或pet-ct进行检测。由于脑脊液极难获得,pet-ct成本高昂,一系列基于血液分子标志物的检测方法正在研发中,并取得了巨大的进展,比如单分子免疫、质谱法等。
        阿尔茨海默病早期起病隐匿,但神经元已逐渐遭受损害。因此一方面需要注意阿尔茨海默病的高风险因素,提早预防;另一方面需要关注疾病症状,早期发现,早期干预。
        除了年龄外,性别、遗传、家族史、心血管指标、糖尿病等也是阿尔茨海默病的风险因素。apoe ε4等位基因携带者、有一级亲属罹患阿尔茨海默病的人群,都是阿尔茨海默病的高风险人群。
        高血压、高血脂、2型糖尿病、吸烟饮酒、不健康饮食等均会显著增加阿尔茨海默病的发病风险。因此在中年阶段需要控制血压、血脂、血糖等高风险因素,戒烟戒酒,健康膳食;老年阶段则要多参加益智类和社交活动,多进行跳舞、打太极、游泳等体育锻炼。



        当老人出现记忆力减退、语言障碍、性情大变等症状,则要小心可能是阿尔茨海默病的早期症状,需要尽快带老人到神经内科或记忆门诊进行检查,在医生的指导下对疾病进行早期干预治疗。



参考文献
1. global, regional, and national burden of alzheimer's disease and other dementias, 1990-2016: a systematic analysis for the global burden of disease study 2016[j]. the lancet. neurology, 2019.
2. jia l, quan m, fu y, et al. dementia in china: epidemiology, clinical management, and research advances[j]. the lancet neurology, 2020, 19(1): 81-92.
3. iaccarino h f, singer a c, martorell a j, et al. gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia[j]. nature, 2016, 540(7632): 230-235.
4. 中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组, 中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(七):阿尔茨海默病的危险因素及其干预[j]. 中华医学杂志, 2018, 98(1):1461-1466.
5. wiley j. 2021 alzheimer's disease facts and figures[j]. alzheimer's & dementia, 2021, 17(3): 327-406.
6. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia



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