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science:捕获行动中的“mirna”

【2014-11-04】

“microrna”(mirna)分子在所有的动物和植物中控制了基因表达。现在,来自斯克里普斯研究所的生物学家们描绘出了这种小分子在原子水平的运作,研究结果将大大增进我们对生物学中基本调控系统的认识,并加速开发出一些利用其能力的新疗法。这项重要的研究工作发表在10月31日的《科学》(science)杂志上。

基因沉默子

mirnas,顾名思义,是一类仅有大约22个核苷酸长的核糖核酸片段。由基因编码生成的mirnas只行使rna分子职责,而永远不会被翻译为蛋白质。在人体中有大约2000种不同的mirnas,它们共同调控了30-80%的人类基因。

mirnas是通过阻断及有效地“沉默”基因的rna转录物来完成工作。这些微小的基因调控因子在所有多细胞生物体,包括所有的植物和动物中起作用;甚至一些病毒也有mirnas。并且,在许多的人类疾病中它们的正常运作似乎遭到了破坏。然而到近十年它们在生物学中的重要性才显露出来,在过去的数年里它们沉默靶标的细节才开始成为关注的焦点。

mirnas并非靠自身起作用,而是在称作为argonautes的大蛋白团队中,有效地将argonaute导向了它们的靶rna。在发表于2012年science杂志上的一项研究中,ian macrae和他的研究所nicole t. schirle利用x射线晶体学技术,第一次确定了人类argonaute与一个mirna及其靶rna结合的原子结构。

观察这一过程的运作

在这项新研究中,研究人员确定了人类argonaute加上mirna正在结合到一个靶rna上时的结构。“从这些结构数据中我们可以看到这一过程运作的一些细节,”macrae说。

数据显示,argonaute抓住了最初只暴露出几个核苷酸的mirna分子——这大概是为了减少与并非是其目标的rna相互作用。mirna暴露出的这几个核苷酸将会附着于靶rnas上的互补核苷酸序列。当取得这样的接触时,argonaute会重排它的结构,促成更紧密地环抱更接近匹配的目标。

schirle 说:“argonaute上一个关键的螺旋结构让道,使得mirna向导与它的靶标之间能够更进一步进行碱基配对。大体上,argonaute改变了它的构象以扩大结合并稳定与正确靶rna之间的互作。”

mirnas会与很小部分和它的序列匹配的靶rna结合,这就是为什么一个mirna能够阻断成百上千不同基因转录物的原因。当它与那样的转录物结合时,mirna- argonaute团队会招募其他的分子,有效地阻止转录物参与进一步的有意义的活动。相比之下,称作为短干扰rna(short interfering rnas,sirnas)的相关调控分子更完全匹配它们的靶rna,诱导argonaute更为直接地沉默这些靶标,其借助于一种嵌入酶将它们切为两半。

这项研究揭示了argonaute是如何切换至这种更为直接的沉默模式的。schirle 说:“切割需要一种催化剂镁离子,其必须发生在靶标的精确位点上。现在我们看到当mirna与靶标结合时这种镁离子定位在了argonaute结构错误的地方,因此靶标不会被切割。我们认为,sirnas所做的即是较广泛地与靶rna配对,然后将镁离子悬挂到正确的位置才能进行切割。”

未开发的医用潜能

这些关于mirna- argonaute功能的丰富的新结构细节将吸引广泛的科学兴趣,也应该会对医药产生很大的影响。利用一些药物来模拟或是抑制mirnas控制细胞中一些关键过程,目前这一巨大的治疗潜能还未得到完全开发。

macrae说:“这是人们提出并已开始开发的一类全新的mirna靶向性药物。在这里我们提供的一些信息对于设计出这样的药物将极有帮助。”

原文检索:

nicole t. schirle, jessica sheu-gruttadauria, ian j. macrae. structural basis for microrna targeting. science, 31 october 2014; doi: 10.1126/science.1258040

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