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science:康奈尔大学威尔医学院揭示是什么导致智力障碍和自闭症发生

【2014-03-07】

康奈尔大学威尔医学院的科学家在新研究中表明,由于过长的cgg三核苷酸重复序列股会影响rna,使其令fmr1沉寂,从而引起脆性x综合征。相关文章发表于2014年2月28日的《science》杂志上。

脆性x综合征大多发生在男孩身上,它会引起智力障碍,行为和情绪异常。虽然研究人员知道该病的罪魁祸首是一个遗传代码重复序列的特定部分不寻常的扩增。研究人员不知道这些为什么这些序列能够不停地扩增而导致疾病发生?

现在研究脆性x综合征——这是对某些自闭症及智力迟钝病例的一种基因触发因子——的研究人员发现,信使rna(mrna)对该病的起病起着某种关键性的作用。

以往的研究显示,某种被称作cgg三核苷酸重复序列的特别的核苷酸三联体的异常扩增可令脆性x智力迟钝-1基因或fmr1沉寂并导致脆性x综合症。但是,在此之前,这一串遭到损坏的cgg三核苷酸重复序列会令这一重要的基因沉寂的机制却是一直未知的。

应用人类胚胎干细胞来追踪发育过程,dilek colak 及其同事发现,当过多的核苷酸重复序列出现时,它们会被转录至mrna,而后者转而会与fmr1基因的相应的cgg-重复序列部分相融合。他们说,正是这一rna/dna双链形成了一个基因路障并中断了fmr1的活性。

然而,当研究人员阻断了mrna与fmr1的cgg-重复序列部分之间的相互作用时,该基因就不会沉寂。总而言之,这些发现暗示,过长的cgg三核苷酸重复序列股会影响rna,使其令fmr1沉寂,从而引起脆性x综合征。

研究人员目前正在寻找其他的三核苷酸重复疾病,包括亨廷顿氏病(一种退化性脑部疾病),强直性肌营养不良1和2(一种多系统疾病进展),弗里德里希共济失调(一个渐进的神经系统紊乱),雅各布森类似的rna-dna双链综合征(一种智力障碍),和家族性肌萎缩侧索硬化(运动神经元疾病)等等。

“通过rna可以直接使基因沉默,这一全新的机制可能参与到很多疾病当中。”威尔康乃尔医学院药理学系dr. samie jaffrey说,“我们希望通过这个发现去寻找可以治疗这些疾病的新型药。”

原文摘要:

promoter-bound trinucleotide repeat mrna drives epigenetic silencing in fragile x syndrome

d. colak, n. zaninovic, m. s. cohen, z. rosenwaks, w.-y. yang, j. gerhardt, m. d. disney, s. r. jaffrey

epigenetic gene silencing is seen in several repeat-expansion diseases. in fragile x syndrome, the most common genetic form of mental retardation, a cgg trinucleotide–repeat expansion adjacent to the fragile x mental retardation 1 (fmr1) gene promoter results in its epigenetic silencing. here, we show that fmr1silencing is mediated by the fmr1 mrna. the fmr1 mrna contains the transcribed cgg-repeat tract as part of the 5′ untranslated region, which hybridizes to the complementary cgg-repeat portion of the fmr1 gene to form an rna·dna duplex. disrupting the interaction of the mrna with the cgg-repeat portion of the fmr1 gene prevents promoter silencing. thus, our data link trinucleotide-repeat expansion to a form of rna-directed gene silencing mediated by direct interactions of the trinucleotide-repeat rna and dna.

来源:生物帮

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