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nejm重磅|基因治疗临床试验大获成功!载入史册!

【2017-11-02】


evelyn villarreal(图片来源:mike shanahan)



evelyn villarreal是参加这一临床试验的幸运儿之一。她曾有一个姐姐,因为同样的疾病而在15个月的时候就去世了。为避免悲剧重演,evelyn父母想尽一切方法寻找可能的救治机会,在evelyn 八个月大的时候,让她参与了临床试验,接受基因疗法。

 

现在,evelyn快3岁了,虽然还不能正常奔跑、跳跃,但是她已经可以快走、跳舞、嬉闹玩耍。这对于她的父母而言,已经是莫大的安慰。

 

1  sma1患儿通常活不过2

 

sma脊髓性肌萎缩症是一类会导致肌肉无力、萎缩的罕见运动神经元性疾病,由运动神经元存活1号基因(smn1)突变引发。这一单基因的突变会导致其编码蛋白——smn(维持运动神经元存活、发育的必要蛋白)缺失,从而引发神经元萎缩、死亡,最终导致肌肉无力、骨骼变形等功能丧失。

 

根据发病年龄、运动机能,sma被分成4个类型。其中1sma发病于婴儿时期,多表现为无法独坐、吞咽困难、运动机能丧失等症状。遗憾的是,这一发病率约为万分之一的遗传病缺乏有效、根本的治疗手段,患儿通常活不过2岁,或者在2岁时就已经完全依赖于人工呼吸机。


2  首个治疗sam的基因疗法

 

现在,由美国儿童医院、avexis公司、俄亥俄州立大学医学院合作开展的首个针对sma的临床试验给大家带来了新希望!30年的基础研究积淀,科学家们成功开发出替换突变基因的基因疗法(avxs-101),能够弥补患者体内缺乏的smn蛋白(神经细胞存活的必要蛋白)。2016年,avxs-101曾获fda突破性疗法认定。

 

具体而言,他们以修改版的腺相关病毒载体9 adeno-associated virus serotype 9aav9作为载体,通过静脉注射方法将正常的smn基因运送至15名患者体内。其中,3名患者接受了低剂量治疗,12名患者接受高剂量治疗。值得注意的是,这一载体可以跨越血脑屏障,直接将基因传递给运动神经元。

 

在临床期试验结束后,所有接受治疗的患者都跨过了20个月的生死大关,且在安全性、耐受性上都表现良好。而且,高剂量组的12名患者的运动机能都得到了显著改善:11人重获头控能力,9人能够自主翻身,11人能够在协助的情况下坐立。更重要的是,75%的患者能够坐超30秒时间。此外,两名患者能够爬行、站立、独立行走。

 

截止2017年8月7日,11名高剂量组患儿能够说话、正常吞咽,7名患者不再需要人工呼吸机。这在sma治疗史上是绝无仅有的。

 

“我们很高兴能够看到所有接受avxs-101治疗的孩子都活着,且在20个月大及以上的年纪里不再需要人工呼吸机。” avexis首席科学官allan kaspar博士表示,“avxs-101将是改变疾病现状的重要成果。”

 

3  根本性变革

 

上个月,美国fda一独立专家小组以16:0的投票结果一致认可spark therapeutics公司开发的基因疗法luxturna™(voretigeneneparvovec,治疗一种遗传性视网膜病变),使其有望成为美国第一个纠正缺陷基因的疗法,大大点燃了基因疗法市场的热潮。

 

而首个针对sma的临床试验再一次让大家看到基因疗法的潜能。更重要的是,它展现了高剂量病毒载体治疗神经系统疾病的可行性,有望推进帕金森、巨轴索神经病等其他神经、肌肉疾病的新尝试。

 

avexis公司发言人表示,他们在芝加哥附近建立的新工厂,将有能力生产用于治疗美国、欧洲每年出生的sma1患儿(500名)所需的制剂。目前,avexis还未对avxs-101明码标价,但是它依然难逃“药价高昂”的命运。

 

儿童医院基因疗法中心首席研究员jerry mendell表示:“基因疗法带来的并不是温和改善,而是根本性变革。


参考资料:

1)gene therapy’s new hope: a neuron-targeting virus is saving infant lives

2)encouraging data for gene replacement therapy for sma type i,phase 1 study shows

 

来源:生物探索


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